发布日期：2025-03-07 07:02 点击次数：122
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【非小细胞肺癌1线】
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【在药王K药持续遭遇打击，胃癌食管癌使用受限，肺癌单药落败，仿制药扎推一文中有提到K药作为全球新药王，近年来地位也逐步被撼动。在核心非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗市场竞争中，K药也逐步遭受康方生物的PD-1/VEGF双抗、施贵宝的抗PD-1单抗+抗LAG3单抗组合方案、阿斯利康PD-1/TIGIT双抗的联合围剿。】
2025 阅读指南
1、康方生物丨PD-1/VEGF双抗
展开剩余89%2、施贵宝丨PD-1+LAG3
3、阿斯利康丨PD-1/TIGIT双抗
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【康方生物丨PD-1/VEGF双抗】
Akeso和Summit Therapeutics的PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab在中国的一线、PD-L1阳性NSCLC的III期试验中刚刚击败了Keytruda单药治疗。Summit已经启动了一项第三阶段试验，将ivonescimab和化疗与Keytruda和化疗进行比较，用于一线鳞状NSCLC。
2024年9月8日，康方生物在2024世界肺癌大会（WCLC）上发布了依沃西单抗单药的最新数据，即一项对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）的研究数据，并获得阳性结果。
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在这种紧迫形势之下，默沙东不得不提前布局下一个重磅赛道，即当下研发竞争激烈的ADC领域。在整个MNC阵营中，默沙东对于ADC赛道是重押状态。一方面是鉴于当年K药的火爆，提升了整个公司的发展速度，不希望错过有可能的下一个风口；另一方面，基于K药为代表的核心产品带来的现金流，足够支撑默沙东开展一系列的III期临床研究。在ADC赛道，默沙东采取了合作方式，与国内的Biotech企业科伦博泰，积极推进其抗体药物偶联物sacituzumab tirumotecan（也称为sac-TMT或MK-2870）的多项三期临床试验。截至2024年6月14日，默沙东已经发布了该药物的第10个全球三期临床试验，这标志着该药物在不到一年的时间里取得了显著进展。该研究在ClinicalTrials.gov上的编号为TroFuse-020。默沙东研究实验室的首席医疗官Eliav Barr博士在最近的一次采访中表示，尽管具体细节尚未公开，公司正在筹备更多关于该药物的关键性试验。
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上图数据统计不包括科伦博泰在中国为sac-TMT进行的单国试验或其他研究者发起的试验。
但这条路也并不好走，正如Trop2 ADC赛道阴云丨AZ肺癌、乳腺癌2项3期失败，科伦产品上市在即一文所提到的，Trop2表达高的核心瘤种也出现了III期研究失利的消息，且看后续默沙东管线进展。一众其他药企对于K药的适应症市场已经开始了布局，药物研发之间的竞争日趋白热化，期望能够为临床患者带来更多获益。
施贵宝丨PD-1+LAG3
在黑色素瘤初步获得FDA批准两年多后（2022年3月），施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）进一步将其PD-1/LAG-3组合疗法Opdualag的III期注册研究推向一线非小细胞肺癌（NSCLC）领域，即RELATIVITY1093的III期临床试验
，以评估Opdualag（PD-1抑制剂Opdivo和LAG-3抑制剂relatlimab的固定组合）加上化疗在PD-L1表达在1%至49%之间的IV期或复发的非鳞状NSCLC患者中的疗效。该试验将采用比Opdualag治疗黑色素瘤FDA批准剂量更高的relatlimab剂量，并以默沙东的Keytruda联合化疗作为对照。
此外，BMS计划明年启动另一项针对PD-L1表达至少50%的非鳞状NSCLC患者的Opdualag的III期临床试验。
由于PD-L1低表达患者的治疗效果非常明显，而且这一患者群体的医疗需求依然未得到满足，RELATIVITY1093试验已经准备就绪。Hirawat博士指出：“我们认为目前的标准治疗并没有达到我们在临床试验中所观察到的无进展生存期和总体反应率的改善。”因此，这正是我们希望迅速适应并启动研究的领域。与此相反，BMS正在花费时间进行更深入的研究，以确定针对PD-L1高表达患者的III期临床试验的具体设计，这包括了对化疗的使用策略。
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2024ESMO大会上，公布了RELATIVITY-104研究的具体数据，也正是基于II期展示出的惊艳数据，让BMS足够有信心开展上述III期研究：
在PD-L1低表达患者中，接受Opdualag和化疗的患者显示出60.7%的ORR和9.8个月的中位PFS，而Opdivo化疗组的ORR为30%，PFS为5.5个月。
在PD-L1高表达患者中，Opdualag和化疗的ORR为54.5%，中位PFS为13.8个月，而Opdivo和化疗的ORR为46.4%，PFS为7.1个月。
在PD-L1阳性肿瘤的非鳞状患者中，LAG-3组的中位PFS为11.6个月，对照组为6.9个月，转化为进展或死亡风险降低45%。
此前，在一线非鳞状NSCLC中进行的里程碑式KEYNOTE-189试验中，Keytruda和化疗在PD-L1高表达患者中的中位PFS为11.3个月，在PD-L1低表达患者中的中位PFS为9.4个月。
BMS正在将Opdualag推进到III期，也是鉴于NSCLC领域正在迅速变化。在LAG-3方面，目前正在进行第二阶段的2/3研究，比较在晚期NSCLC中添加Regeneron的fianlimab到该公司的PD-1抑制剂Libtayo和化疗的效果。Regeneron在ESMO24上展示了一些早期数据，表明fianlimab在治疗黑色素瘤方面可能比BMS的relatlimab更好，并决心通过正在进行的第三阶段头对头试验来证明这一点。但本身施贵宝对于LAG3单抗的临床推进并不顺利。
阿斯利康丨PD-1/TIGIT双抗
在免疫治疗时代落后于施贵宝和默沙东的阿斯利康也将旗下的在研创新药Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗，AZD2936）的临床3期布局触角延伸到PD-L1阳性的非鳞状非小细胞领域，即在clinical trials网站上公布了Rilvegostomig联合化疗头对头对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性的非鳞状非小细胞患者的三期临床试验（NCT06627647），计划入组人数为878例。
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Rilvegostomig
Rilvegostomig源自Compugen公司的COM902基础上衍生的PD-1/TIGIT双抗，COM902是Compugen公司开发的一种高亲和力抗TIGIT抗体，2018年授权给阿斯利康独家使用，用于开发双特异性和多特异性抗体产品。Rilvegostomig的设计旨在降低Fc效应器功能，这可能增强其抗肿瘤活性。Compugen公司已经收到了1000万美元的预付款和额外的1550万美元的里程碑付款，并有可能获得高达2亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及未来产品销售的分级特许权使用费。此外，Compugen公司正在开发COM902，以扩大其PVRIG抑制剂COM701的临床潜力，通过双重抑制TIGIT和PVRIG全面阻断DNAM轴。研究表明，COM902单独使用或与PVRIG（COM701）或PD-1抑制剂联合使用，均可增强体外抗原特异性人T细胞反应。
TIGIT靶点
为何MNC企业这么看好TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domains，中文名称为T细胞免疫球蛋白ITIM结构域）。
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TIGIT-PVR信号通路
TIGIT是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体，这些淋巴细胞包括效应和调节CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞以及NK细胞。TIGIT与其同源配体PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。但曾被寄予厚望的TIGIT靶点，单抗研发之路却异常坎坷。不少企业开始聚焦双抗的技术迭代。期望能够有所改善单抗的不利局面。
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